wellbutrin

Les antidépresseurs ont augmenté le risque de pensées et de comportements suicidaires chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes dans les essais à court terme. Ces essais ne montrent pas une augmentation du risque de pensées et de comportements avec l’utilisation des antidépresseurs chez les sujets de plus de 24 ans suicidaires; il y avait une réduction du risque avec l’utilisation des antidépresseurs chez les sujets âgés de 65 ans et plus [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)].

Chez les patients de tous âges qui sont commencés sur un traitement antidépresseur, surveiller de près l’aggravation et à l’émergence de pensées et de comportements suicidaires. Conseiller les familles et les soignants de la nécessité d’une étroite observation et de communication avec le prescripteur [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)].

RÉACTIONS NEUROPSYCHIATRIQUES chez les patients prenant BUPROPION POUR CESSER DE FUMER

réactions neuropsychiatriques graves sont survenues chez des patients prenant bupropion pour cesser de fumer [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)]. La plupart de ces réactions sont apparues au cours du traitement de bupropion, mais un produit dans le cadre de l’arrêt du traitement. Dans de nombreux cas, une relation causale avec le traitement de bupropion est pas certain, parce que l’humeur dépressive peut être un symptôme de sevrage de la nicotine. Cependant, certains des cas sont survenus chez des patients prenant bupropion qui ont continué à fumer. Bien que Wellbutrin ® est pas approuvé pour le sevrage tabagique, observer tous les patients pour des réactions neuropsychiatriques. Demander au patient de communiquer avec un professionnel de la santé si ces réactions se produisent [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].

L’efficacité de Wellbutrin dans le traitement d’un épisode dépressif majeur a été établi dans deux essais d’hospitalisation de 4 semaines contrôlée et un de 6 semaines d’essai ambulatoire contrôlée de sujets adultes avec MDD [voir des Études Cliniques (14)].

La dose initiale recommandée est de 200 mg par jour, étant donné que 100 mg deux fois par jour. Au bout de 3 jours suivant l’administration, la dose peut être augmentée jusqu’à 300 mg par jour, donnée sous forme de 100 mg 3 fois par jour, avec au moins 6 heures entre les doses successives. Dosage au-dessus de 300 mg par jour peut être effectuée en utilisant des comprimés de 75 ou 100 mg.

Un maximum de 450 mg par jour, administrée en doses fractionnées de pas plus de 150 mg chacune, peut être considérée pour les patients qui ne présentent pas d’amélioration clinique après plusieurs semaines de traitement à 300 mg par jour. Administrer le comprimé de 100 mg 4 fois par jour pour ne pas dépasser la limite de 150 mg en une seule dose.

Il est généralement admis que les épisodes aigus de dépression exigent plusieurs mois ou plus d’un traitement médicamenteux antidépresseur au-delà de la réponse dans l’épisode aigu. On ignore si la dose de Wellbutrin nécessaire pour le traitement d’entretien est identique à la dose qui a fourni une réponse initiale. réévaluer périodiquement la nécessité d’un traitement d’entretien et la dose appropriée pour un tel traitement.

Dans certains cas, un patient recevant déjà un traitement par Wellbutrin peut nécessiter un traitement d’urgence avec le linézolide ou intraveineuse de bleu de méthylène. Si des solutions de rechange acceptables pour le linézolide ou le traitement bleu de méthylène par voie intraveineuse ne sont pas disponibles et les avantages potentiels de linézolide ou intraveineuse un traitement bleu de méthylène sont jugés supérieurs aux risques de réactions hypertensives chez un patient particulier, Wellbutrin doit être arrêté rapidement, et le linézolide ou intraveineuse de bleu de méthylène peut être administré. Le patient doit être surveillé pendant 2 semaines ou jusqu’à 24 heures après la dernière dose de linézolide ou le bleu de méthylène par voie intraveineuse, selon la première éventualité. Le traitement par Wellbutrin peut être repris 24 heures après la dernière dose de linézolide ou intraveineuse de bleu de méthylène.

Le risque d’administrer le bleu de méthylène par des voies non-intraveineux (telles que les comprimés oraux ou par injection locale) ou en doses intraveineuses bien inférieur à 1 mg par kg avec Wellbutrin est incertain. Le clinicien doit, néanmoins, être conscient de la possibilité d’une interaction médicamenteuse avec une telle utilisation [voir Contre-indications (4), Interactions médicamenteuses (7.6)].

Les analyses d’ensemble des essais de médicaments antidépresseurs contrôlés par placebo à court terme (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine [ISRS] et autres) montrent que ces médicaments augmentent le risque de pensées suicidaires et de comportement (suicidalité) chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (âgés de 18 ans à 24) et de TDM d’autres troubles psychiatriques. essais cliniques à court terme n’a pas montré une augmentation du risque de suicidalité par antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes au-delà de 24 ans; il y avait une réduction par antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes âgés de 65 ans et plus.

Les analyses groupées des essais contrôlés par placebo chez les enfants et les adolescents souffrant de TDM, le trouble obsessionnel compulsif (TOC), ou d’autres désordres psychiatriques ont inclus un total de 24 essais à court terme de 9 médicaments antidépresseurs dans plus de 4400 sujets. Les analyses groupées des essais contrôlés par placebo chez les adultes souffrant de TDM ou d’autres désordres psychiatriques ont inclus un total de 295 essais de courte durée (durée médiane de 2 mois) de 11 médicaments antidépresseurs dans plus de 77.000 sujets. Il y avait une variation considérable du risque de suicidalité parmi les médicaments, mais une tendance vers une augmentation des sujets plus jeunes pour presque tous les médicaments étudiés. Il y avait des différences de risque absolu de suicidalité à travers les différentes indications, avec la plus forte incidence dans MDD. Les différences de risque (drogues par rapport au placebo), cependant, étaient relativement stables dans les strates d’âge et pour toutes les indications. Ces différences de risque (différence de placebo du médicament dans le nombre de cas de suicidalité pour 1000 sujets traités) sont fournis dans le tableau 1.

Aucun suicide ont eu lieu dans l’un des essais pédiatriques. Il y avait des suicides dans les essais chez l’adulte, mais le nombre n’a pas été suffisante pour parvenir à une conclusion à propos de l’effet du médicament sur le suicide.

On ignore si le risque de suicidalité étend à l’utilisation à long terme, à savoir, au-delà de plusieurs mois. Cependant, il existe des preuves substantielles des procès d’entretien contrôlés par placebo chez les adultes souffrant de dépression que l’utilisation d’antidépresseurs peut retarder la récurrence de la dépression.

Tous les patients traités avec des antidépresseurs pour toute indication doivent être surveillés de manière appropriée et observés de près pour une aggravation clinique, suicidalité, et des changements inhabituels dans le comportement, en particulier pendant les mois initiaux d’un cours d’un traitement médicamenteux, ou lors des changements de dose, les augmentations ou diminue [voir l’Avertissement Boxé].

Les symptômes suivants, anxiété, agitation, attaques de panique, l’insomnie, l’irritabilité, l’hostilité, l’agressivité, l’impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie, ont été rapportés chez les patients adultes et pédiatriques traités avec des antidépresseurs pour le trouble dépressif majeur, ainsi comme pour d’autres indications, à la fois psychiatriques et non psychiatriques. Bien qu’un lien causal entre l’apparition de ces symptômes et, soit l’aggravation de la dépression et / ou l’apparition d’impulsions suicidaires n’a pas été établie, il est à craindre que ces symptômes peuvent représenter des précurseurs de suicidalité émergents.

Il faudrait envisager de changer le schéma thérapeutique, y compris éventuellement l’arrêt du traitement, chez les patients dont la dépression est persistante pire, ou qui connaissent des tendances suicidaires ou des symptômes qui pourraient être des précurseurs de la dépression aggravation ou la suicidalité émergente, surtout si ces symptômes sont graves, abrupte dans le début, ou ne faisaient pas partie des symptômes de présentation du patient.

Les familles et les soignants des patients traités avec des antidépresseurs pour MDD ou d’autres indications, à la fois psychiatriques et non psychiatriques, doivent être avertis de la nécessité de surveiller les patients pour l’émergence de l’agitation, l’irritabilité, des changements inhabituels dans le comportement, et les autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que l’émergence de la suicidalité, et de signaler immédiatement ces symptômes à des fournisseurs de soins de santé. Cette surveillance devrait inclure l’observation quotidienne par les familles et les aidants naturels. Les prescriptions pour Wellbutrin devraient être écrites pour la plus petite quantité de comprimés en harmonie avec une bonne gestion des patients, afin de réduire le risque de surdosage.

Dans beaucoup de ces cas, un lien de causalité avec le traitement de bupropion est pas certain, parce que l’humeur dépressive peut être un symptôme de sevrage de la nicotine. Cependant, certains des cas sont survenus chez des patients prenant bupropion qui ont continué à fumer.

Le risque de convulsions est également liée à des facteurs de patients, des situations cliniques et les médicaments concomitants qui abaissent le seuil épileptogène. Tenez compte de ces risques avant de commencer le traitement avec Wellbutrin. Wellbutrin est contre-indiqué chez les patients présentant un trouble épileptique, le diagnostic actuel ou préalable de l’anorexie mentale ou la boulimie, ou subissant un arrêt brutal de l’alcool, les benzodiazépines, les barbituriques et les médicaments antiépileptiques [voir Contre-indications (4), Interactions médicamenteuses (7.3)]. Les conditions suivantes peuvent également augmenter le risque de saisie: traumatisme crânien grave; malformation artérioveineuse; CNS tumeur ou infection du système nerveux central; grave accident vasculaire cérébral; l’utilisation concomitante d’autres médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (par exemple, d’autres produits de bupropion, les antipsychotiques, les antidépresseurs tricycliques, la théophylline et des corticostéroïdes systémiques); les troubles métaboliques (par exemple, l’hypoglycémie, hyponatrémie, une insuffisance hépatique sévère, et l’hypoxie); l’utilisation de drogues illicites (par exemple, la cocaïne); ou d’abus ou de mauvaise utilisation des médicaments d’ordonnance tels que les stimulants du système nerveux central. conditions prédisposants supplémentaires comprennent le diabète sucré traités avec des médicaments ou de l’insuline hypoglycémiants oraux; utiliser des médicaments anorexigènes; et l’utilisation excessive de l’alcool, des benzodiazépines, des sédatifs / hypnotiques, ou des opiacés.

Incidence de la capture avec bupropion Utilisation: bupropion est associée à des convulsions chez environ 0,4% (4/1000) des patients traités à des doses allant jusqu’à 450 mg par jour. L’incidence de la saisie estimée pour Wellbutrin augmente de près de 10 fois entre 450 et 600 mg par jour.

Le risque de saisie peut être réduite si la dose de Wellbutrin ne dépasse pas 450 mg par jour, étant donné que 150 mg 3 fois par jour, et le taux de titrage est progressive.

Les données d’un essai comparatif de la formulation à libération prolongée de chlorhydrate de bupropion, système transdermique de nicotine (NTS), la combinaison de bupropion à libération prolongée, plus NTS et placebo comme une aide au sevrage tabagique suggèrent une incidence plus élevée de l’hypertension liée au traitement dans les patients traités avec la combinaison de bupropion à libération prolongée et NTS. Dans cette étude, 6,1% des sujets traités avec la combinaison de bupropion à libération prolongée et NTS eu l’hypertension liée au traitement par rapport à 2,5%, 1,6% et 3,1% des sujets traités par bupropion à libération prolongée, NTS et placebo, respectivement . La majorité de ces sujets présentaient des signes d’hypertension préexistante. Trois sujets (1,2%) traités avec la combinaison de bupropion et de NTS à libération prolongée et 1 sujet (0,4%) traités par NTS avaient médicament à l’étude interrompue en raison de l’hypertension par rapport à aucun des sujets traités avec le bupropion à libération prolongée ou un placebo. Surveillance de la pression artérielle est recommandée chez les patients qui reçoivent la combinaison de bupropion et de remplacement de la nicotine.

Dans un essai clinique de bupropion à libération immédiate chez les sujets avec MDD stable insuffisance cardiaque congestive (N = 36), le bupropion a été associé à une exacerbation de l’hypertension préexistante chez 2 sujets, conduisant à l’arrêt du traitement de bupropion. Il n’y a pas d’essais contrôlés évaluant l’innocuité du bupropion chez les patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou d’une maladie cardiaque instable.

Il y a des rapports de arthralgie, myalgie, fièvre avec éruption cutanée et d’autres symptômes de la maladie sérique évocateurs d’une hypersensibilité retardée.

Effets indésirables menant à l’arrêt du traitement

Les effets indésirables étaient suffisamment gênants pour provoquer l’arrêt du traitement avec Wellbutrin dans environ 10% des 2.400 sujets et des volontaires sains qui ont participé à des essais cliniques au cours du développement initial du produit. Les événements les plus courants causant l’arrêt comprennent des troubles neuropsychiatriques (3,0%), principalement l’agitation et des anomalies de l’état mental; troubles gastro-intestinaux (2,1%), principalement des nausées et des vomissements; troubles neurologiques (1,7%), principalement des convulsions, des maux de tête et des troubles du sommeil; et les problèmes dermatologiques (1,4%), principalement des éruptions cutanées. Il est important de noter, cependant, que beaucoup de ces événements se sont produits à des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée.

Communément Observé Effets indésirables

Les effets indésirables fréquemment rencontrés chez les sujets traités avec Wellbutrin sont l’agitation, la bouche sèche, l’insomnie, des maux de tête / migraines, nausées / vomissements, constipation, tremblements, vertiges, transpiration excessive, une vision floue, une tachycardie, une confusion, des éruptions cutanées, l’hostilité, l’arythmie cardiaque, et auditive perturbation.

Le tableau 2 résume les effets indésirables qui se sont produits dans les essais contrôlés par placebo à une fréquence d’au moins 1% des sujets recevant Wellbutrin et plus fréquemment chez ces sujets que dans le groupe placebo.

(N = 323)

%

(N = 185)

%

Autres effets indésirables observés pendant le développement clinique de Wellbutrin

Les conditions et la durée de l’exposition aux Wellbutrin variaient considérablement, et une partie importante de l’expérience a été acquise dans les milieux cliniques ouverts et non contrôlés. Au cours de cette expérience, de nombreux événements indésirables ont été rapportés; cependant, sans contrôles appropriés, il est impossible de déterminer avec certitude quels événements ont ou non été causés par Wellbutrin. L’énumération suivante est organisée par un système d’organe et décrit des événements en fonction de leur fréquence relative des rapports dans la base de données.

Les définitions suivantes de fréquence sont utilisées: les effets indésirables fréquents sont ceux qui se produisent dans au moins 1/100 sujets. effets indésirables rares sont ceux qui se produisent dans 1/100 1 / 1.000 sujets, alors que les événements rares sont ceux qui se produisent dans moins de 1 / 1,000 sujets.

Cardiovasculaire: Fréquent était l’œdème; douleur thoracique, un électrocardiogramme (ECG) des anomalies (battements prématurés et les changements ST-T non spécifiques), et un essoufflement / dyspnée rares étaient; rares ont été des flushs, et l’infarctus du myocarde.

Dermatologiques: Rare était l’alopécie.

Endocrine: Rare était gynécomastie; rare était glycosurie.

Gastrointestinal: Rare étaient dysphagie, la perturbation de la soif, des lésions hépatiques et / ictère; rare était perforation intestinale.

Genitourinary: Fréquent était nycturie; rares étaient l’irritation vaginale, gonflement des testicules, infection des voies urinaires, érection douloureuse, et l’éjaculation retardée; rares étaient l’énurésie et l’incontinence urinaire.

Neurologique: Fréquent étaient ataxie / incoordination, la saisie, myoclonies, dyskinésie, dystonie et; rares étaient mydriase, des vertiges et une dysarthrie; rares étaient électroencéphalogramme (EEG) anomalie, et une altération de l’attention.

Neuropsychiatric: Fréquent étaient la manie / hypomanie, augmentation de la libido, des hallucinations, diminution de la fonction sexuelle et la dépression; rares étaient troubles de la mémoire, la dépersonnalisation, la psychose, dysphorie, instabilité de l’humeur, la paranoïa, et le désordre de la pensée formelle; rare était idéation suicidaire.

Les plaintes orales: Fréquent était stomatite; rares étaient les maux de dents, bruxisme, irritation des gencives, et l’oedème oral.

Respiratoire: Rare étaient la bronchite et l’essoufflement / dyspnée; rare est l’embolie pulmonaire.

Sens: Rare était trouble visuel; rare était diplopie.

Non spécifique: Fréquent étaient des symptômes semblables à la grippe; peu fréquente était la douleur non spécifique; rare était surdosage.

Appetite Altered et poids

Une perte de poids de plus de 5 livres a eu lieu dans 28% des sujets recevant Wellbutrin. Cette incidence est d’environ le double de celle observée chez les sujets comparables traités par tricycliques ou placebo. De plus, alors que 35% des sujets recevant des antidépresseurs tricycliques a pris du poids, seulement 9,4% des sujets traités par Wellbutrin a fait. Par conséquent, si la perte de poids est un signe de présentation majeure de la maladie dépressive d’un patient, le potentiel anorexigène et / ou de réduire le poids de Wellbutrin doit être envisagée.

Corps (général)

Arthralgie, myalgie, fièvre et une éruption cutanée et d’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à la maladie sérique [voir des Avertissements et des Précautions (5.8)].

Cardiovasculaire

Hypertension (dans certains cas graves), hypotension orthostatique, troisième bloc de coeur de degré.

Endocrine

Syndrome de la sécrétion d’hormone antidiurétique inappropriée, l’hyperglycémie, l’hypoglycémie.

Gastrointestinal

Oesophagite, hépatite.

Hemic et Lymphatique

Ecchymose, leucocytose, leucopénie, thrombocytopénie. PT et / ou INR Altered, rarement associée à des complications hémorragiques ou thrombotiques, ont été observés lorsque le bupropion a été administré en association avec la warfarine.

Musculoskeletal

Rigidité musculaire / fièvre / rhabdomyolyse, une faiblesse musculaire.

Système nerveux

Agression, coma, suicide, délire, rêves anormaux, l’idéation paranoïaque, paresthésie, parkinsonisme, agitation, tentative de suicide, démasquage de dyskinésie tardive.

Peau et phanères

syndrome de Stevens-Johnson, angioedème, dermatite exfoliative, urticaire.

sens

Acouphènes, augmentation de la pression intraoculaire.

Les inhibiteurs de la CYP2B6

Ticlopidine et le Clopidogrel: Le traitement concomitant avec ces médicaments peuvent augmenter l’exposition au bupropion, mais diminuer l’exposition hydroxybupropion. Sur la base de la réponse clinique, une adaptation posologique de Wellbutrin peut être nécessaire quand coadministered avec les inhibiteurs de la CYP2B6 (par exemple, ticlopidine ou clopidogrel) [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

Inducteurs du CYP2B6

Ritonavir, Lopinavir et Efavirenz: L’administration concomitante avec ces médicaments peuvent diminuer le bupropion et l’exposition hydroxybupropion. augmentation de la posologie de Wellbutrin peut être nécessaire quand coadministered avec le ritonavir, le lopinavir, ou efavirenz [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)] mais ne devrait pas dépasser la dose maximale recommandée.

Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne: Bien que pas systématiquement étudiée, ces médicaments peuvent induire le métabolisme du bupropion et peuvent diminuer l’exposition bupropion [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Si bupropion est utilisé en association avec un inducteur de CYP, il peut être nécessaire d’augmenter la dose de bupropion, mais la dose maximale recommandée ne doit pas être dépassée.

Bupropion et de ses métabolites (erythrohydrobupropion, thréohydrobupropion, hydroxybupropion) sont des inhibiteurs du CYP2D6. Par conséquent, l’administration concomitante de Wellbutrin avec des médicaments qui sont métabolisés par le CYP2D6 peut augmenter l’exposition des médicaments qui sont des substrats du CYP2D6. Ces médicaments comprennent certains antidépresseurs (par exemple, la venlafaxine, nortriptyline, imipramine, désipramine, la paroxétine, la fluoxétine et la sertraline), les antipsychotiques (par exemple, l’halopéridol, la rispéridone, thioridazine), les bêta-bloquants (par exemple, le métoprolol), et les antiarythmiques de type 1C (par exemple, , propafenone et flecainide). Lorsqu’il est utilisé en association avec Wellbutrin, il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces substrats du CYP2D6, en particulier pour les médicaments ayant un index thérapeutique étroit.

Les médicaments qui nécessitent une activation métabolique par CYP2D6 pour être efficace l’efficacité (par exemple, le tamoxifène) pourrait théoriquement avoir réduit lorsqu’il est administré en concomitance avec des inhibiteurs du CYP2D6, tels que le bupropion. Les patients traités de façon concomitante avec Wellbutrin et ces médicaments peuvent nécessiter des doses du médicament augmenté [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

Résumé des risques

Les données des études épidémiologiques sur les femmes enceintes exposées à bupropion dans le premier trimestre indiquent aucun risque accru de malformations congénitales en général. Toutes les grossesses, quelle que soit l’exposition au médicament, ont un taux de base de 2% à 4% pour les malformations majeures, et 15% à 20% pour la perte de la grossesse. Aucune preuve claire de l’activité tératogène n’a été trouvé dans les études de développement de reproduction menées chez le rat et le lapin; Cependant, chez le lapin, une légère augmentation de l’incidence des malformations fœtales et des variations squelettiques ont été observées à des doses approximativement égales à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) et une plus grande et une diminution du poids des fœtus ont été observés à des doses deux fois le MRHD et plus. Wellbutrin doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Considérations cliniques

Considérez les risques de dépression non traitée lors de l’arrêt ou le changement du traitement avec des médicaments antidépresseurs pendant la grossesse et après l’accouchement.

données humaines

Les données du Registre international bupropion de grossesse (675 expositions premier trimestre) et une étude de cohorte rétrospective utilisant la base de données United Healthcare (1,213 premières expositions de trimestre) ne présentaient pas un risque accru de malformations globales.

Pas de risque accru de malformations cardiovasculaires globale a été observée après l’exposition au bupropion pendant le premier trimestre. Le taux prospectivement observé des malformations cardiovasculaires chez les grossesses avec exposition au bupropion dans le premier trimestre de l’Enregistrement de Grossesse internationale a été de 1,3% (9 malformations cardiovasculaires / 675 premier trimestre maternels expositions de bupropion), qui est similaire au taux de malformations cardio-vasculaires de fond ( environ 1%). Les données de la base de données United Healthcare et une étude cas-témoins (6,853 nourrissons atteints de malformations cardiovasculaires et 5763 avec des malformations non cardiovasculaires) à partir des anomalies congénitales nationales Prevention Study (NBDPS) ne présentaient pas un risque accru de malformations cardiovasculaires globale après l’exposition au bupropion pendant le premier trimestre.

Les résultats des études sur l’exposition au bupropion pendant le premier trimestre et le risque ventriculaire gauche obstruction de la voie (OVCVG) sont incompatibles et ne permettent pas de conclusions au sujet d’une éventuelle association. La base de données United Healthcare manquait de puissance suffisante pour évaluer cette association; l’NBDPS trouvé un risque accru de OVCVG (n = 10; OR ajusté = 2,6; IC à 95%: 1,2, 5,7), et l’étude de contrôle de cas Slone Epidemiology n’a pas trouvé un risque accru de OVCVG.

Les résultats des études sur l’exposition au bupropion pendant le premier trimestre et le risque de défaut du septum ventriculaire (CIV) sont incompatibles et ne permettent pas de conclusions au sujet d’une éventuelle association. L’étude Epidémiologie Slone a trouvé un risque accru de VSD qui suit le premier trimestre exposition au bupropion maternelle (n = 17; OR ajusté = 2,5; IC à 95%: 1.3, 5.0), mais n’a pas trouvé un risque accru pour toutes les autres malformations cardiovasculaires étudiés (y compris OVCVG comme au dessus de). L’étude de base de données NBDPS et United Healthcare n’a pas trouvé une association entre le premier trimestre de l’exposition bupropion maternelle et VSD.

Pour les résultats de OVCVG et VSD, les études ont été limitées par le petit nombre de cas exposés, des résultats contradictoires entre les études, et le potentiel de découvertes fortuites de comparaisons multiples dans les études cas-témoins.

données animales

Dans les études menées chez le rat et le lapin, le bupropion a été administré par voie orale au cours de la période d’organogenèse à des doses allant jusqu’à 450 et 150 mg par kg par jour, respectivement (environ 11 et 7 fois le MRHD, respectivement, sur un mg par m 2 ). Aucune preuve claire de l’activité tératogène n’a été trouvée dans les deux espèces; Cependant, chez le lapin, une légère augmentation de l’incidence des malformations fœtales et des variations squelettiques ont été observées à la plus faible dose testée (25 mg par kg par jour, à peu près égal au MRHD sur un mg par m 2) et une plus grande. Diminution du poids des fœtus ont été observés à 50 mg par kg et plus.

Quand les rats ont été administrés bupropion à des doses orales allant jusqu’à 300 mg par kg par jour (environ 7 fois le MRHD sur une mg par m 2) avant l’accouplement et pendant toute la grossesse et l’allaitement, il n’y avait pas d’effets négatifs apparents sur le développement de la progéniture.

Le bupropion est largement métabolisé dans le foie en métabolites actifs, qui sont encore métabolisés et excrétés par les reins. Le risque d’effets indésirables peut être plus élevé chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Parce que les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, il peut être nécessaire de considérer ce facteur dans la sélection de dose; il peut être utile de surveiller la fonction rénale [voir le Dosage et l’administration (2.3), Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6), la Pharmacologie Clinique (12.3)].

Les essais cliniques contrôlés menés chez des volontaires sains, chez les sujets ayant des antécédents d’abus de drogues multiples, et chez les sujets déprimés ont montré une augmentation de l’activité motrice et l’agitation / excitation, souvent typique de l’activité stimulant central.

Dans une population d’individus expérimentés avec des médicaments d’abus, une dose orale unique de 400 mg de bupropion a produit une activité légère de type amphétamine par rapport au placebo sur la Morphine-Benzedrine Subscale des stocks Centre de recherche en toxicomanie (ARCI) et un score supérieur placebo, mais moins de 15 mg du stimulant dextroamphetamine annexe II sur l’échelle Liking de l’ARCI. Ces échelles mesurent le sentiment général d’euphorie et de drogues goût qui sont souvent associés à un potentiel d’abus.

Les résultats dans les essais cliniques, cependant, ne sont pas connus pour prédire de façon fiable le potentiel d’abus de drogues. Néanmoins, les données provenant d’essais à dose unique ne suggère que la dose quotidienne recommandée de bupropion lorsqu’il est administré par voie orale en doses fractionnées ne sont pas susceptibles d’être considérablement renforcer à l’amphétamine ou CNS stimulants agresseurs. Cependant, des doses plus élevées (qui ne pouvaient pas être testés en raison du risque de saisie) pourrait être légèrement attrayant pour ceux qui abusent du système nerveux central des stimulants.

Wellbutrin est destiné à un usage oral seulement. L’inhalation de comprimés ou de l’injection de bupropion dissous broyés ont été rapportés. Convulsions et / ou des cas de décès ont été rapportés lorsque bupropion a été administré par voie intranasale ou par injection parentérale.

Animaux

Des études chez les rongeurs et les primates ont montré que le bupropion présente quelques actions pharmacologiques communes aux psychostimulants. Chez les rongeurs, il a été démontré que l’augmentation de l’activité locomotrice, obtenir une réponse de comportement stéréotypé doux, et augmenter les taux de réponse dans plusieurs paradigmes de comportement horaire contrôlé. Dans les modèles de primates évaluant les effets positifs de renforcement des drogues psychoactives, le bupropion était auto-administré par voie intraveineuse. Chez le rat, le bupropion a produit des effets de stimulation discriminantes amphétamine et de cocaïne comme dans les paradigmes de discrimination de drogue utilisées pour caractériser les effets subjectifs de médicaments psychoactifs.

Bien que la plupart des patients ont guéri sans séquelles, les décès liés à des surdoses de bupropion seul ont été rapportés chez des patients ayant ingéré de fortes doses du médicament. saisies multiples non contrôlées, bradycardie, insuffisance cardiaque, et un arrêt cardiaque avant la mort ont été rapportés chez ces patients.

Il n’y a pas d’antidotes connus pour bupropion. En cas de surdosage, de fournir des soins de soutien, y compris une surveillance médicale étroite et le suivi. Envisager la possibilité de surdose de médicaments multiples. Assurer une voie aérienne, l’oxygénation et une ventilation adéquate. Surveiller le rythme cardiaque et les signes vitaux. L’induction d’emesis est pas recommandé.

Wellbutrin est fourni pour administration orale de 75 mg (jaune-or) et 100 mg (rouge) comprimés pelliculés. Chaque comprimé contient la quantité marquée de chlorhydrate de bupropion et des ingrédients inactifs: comprimé de 75 mg – D & C jaune nº 10, FD & C jaune nº 6, hydroxypropylcellulose, hypromellose, cellulose microcristalline, le polyéthylène glycol, le talc et le dioxyde de titane; comprimé de 100 mg – FD & C Red n ° 40 Lake FD & C Yellow n ° 6 lac, l’hydroxypropylcellulose, l’hypromellose, la cellulose microcristalline, le polyethylene glycol, le talc et le dioxyde de titane.

Absorption

La biodisponibilité absolue du Wellbutrin chez l’homme n’a pas été déterminée car une formulation intraveineuse à usage humain ne sont pas disponibles. Toutefois, il semble probable que seule une petite proportion d’une dose administrée par voie orale atteint la circulation systémique intacte. Dans les études de rat et le chien, la biodisponibilité du bupropion varie de 5% à 20%.

Chez l’homme, après administration orale de Wellbutrin, les concentrations de bupropion plasmatique de pointe sont généralement obtenus dans les 2 heures. Les concentrations de bupropion plasmatiques sont proportionnelles à la dose suivante des doses uniques de 100 à 250 mg; Cependant, on ne sait pas si la proportionnalité entre la dose et la concentration plasmatique est maintenue dans l’utilisation chronique.

Distribution

Les tests in vitro montrent que le bupropion est 84% lié aux protéines plasmatiques humaines à des concentrations allant jusqu’à 200 mcg par ml. Le degré de liaison du métabolite hydroxybupropion protéine est semblable à celle du bupropion, alors que le degré de liaison du métabolite thréohydrobupropion protéine est d’environ la moitié de celle observée avec le bupropion.

Métabolisme

Le bupropion est largement métabolisé chez l’homme. Trois métabolites sont actifs: hydroxybupropion, qui est formée par hydroxylation du groupe tert-butyle et de bupropion et de l’amino-alcool et isomères thréohydrobupropion érythrohydrobupropion, qui sont formées par la réduction du groupe carbonyle. Dans les résultats in vitro suggèrent que CYP2B6 est le principal isoenzyme impliqué dans la formation de hydroxybupropion, tandis que les enzymes du cytochrome P450 ne sont pas impliqués dans la formation de thréohydrobupropion. Oxydation des résultats de la chaîne latérale de bupropion dans la formation d’un conjugué à la glycine d’acide méta-chlorobenzoïque, qui est ensuite éliminée comme le principal métabolite urinaire. L’activité et la toxicité des métabolites par rapport au bupropion ne sont pas entièrement caractérisés. Cependant, il a été démontré dans un test de dépistage antidépresseur chez les souris qui ont hydroxybupropion est la moitié aussi puissant que le bupropion, tandis thréohydrobupropion et érythrohydrobupropion sont 5 fois moins puissant que le bupropion. Cela peut avoir une importance clinique, car les concentrations plasmatiques des métabolites sont aussi élevés ou plus élevés que ceux du bupropion.

Après une seule dose chez les humains, les concentrations plasmatiques maximales de hydroxybupropion produisent environ 3 heures après l’administration de Wellbutrin et sont environ 10 fois le niveau de la molécule mère à l’état stable de pointe. La demi-vie d’élimination de hydroxybupropion est d’environ 20 (± 5) heures, et son AUC à l’état d’équilibre est d’environ 17 fois supérieure à celle du bupropion. Les temps de pics de concentration des métabolites threohydrobupropion erythrohydrobupropion et sont similaires à celles du métabolite hydroxybupropion. Cependant, leurs demi-vies d’élimination sont plus longues, 33 (± 10) et 37 (± 13) heures, respectivement, et AUCs l’état d’équilibre sont de 1,5 et 7 fois celle de bupropion, respectivement.

Le bupropion et ses métabolites présentent une cinétique linéaire après l’administration chronique de 300 à 450 mg par jour.

Élimination

Après administration orale de 200 mg de C-14 bupropion chez l’homme, 87% et 10% de la dose radioactive ont été récupérés dans l’urine et les fèces, respectivement. Seulement 0,5% de la dose orale a été excrétée sous forme inchangée bupropion.